Sinopse:
Se passaram dois anos, e Peter Parker (Tobey Maguire) encara novos desafios na medida em que luta com ‘o dom e a maldição’, desesperadamente tentando equilibrar sua dupla identidade, como o super-herói ´Homem-Aranha´ e sua vida como um universitário normal. Atormentado por seus segredos, Peter descobre que seus relacionamentos com todos aqueles que estima correm perigo de se desatarem. Seus sentimentos por Mary Jane (Kirsten Dunst) se tornam ainda mais fortes enquanto ele luta contra o impulso de revelar sua vida secreta e declarar seu amor. Sua amizade com Harry Osborn (James Franco) se complica devido à amargura do jovem Osborn pela morte de seu pai e seu crescente espírito de vingança contra o ´Homem-Aranha´. Até mesmo a querida Tia May (Rosemary Harris), que tem passado por momentos difíceis desde a morte do Tio Ben, começa a ter dúvidas sobre seu sobrinho.